- Source: Melanokortin
Melanokortin adalah keluarga hormon neuropeptida yang merupakan ligan reseptor melanokortin Sistem melanokortin terdiri dari reseptor melanokortin, ligan, dan protein aksesori. Gen sistem melanokortin ditemukan pada chordata. Melanocortins awalnya dinamakan demikian karena fungsinya yang paling awal diketahui adalah dalam melanogenesis. Sekarang diketahui bahwa sistem melanokortin mengatur beragam fungsi di seluruh tubuh, termasuk respon inflamasi, fibrosis, melanogenesis, steroidogenesis, homeostasis energi, fungsi seksual, dan fungsi kelenjar eksokrin.
Ada empat agonis melanocortin endogen yang berasal dari pemrosesan pasca-transkripsional molekul prekursor proopiomelanocortin (POMC). Mereka adalah hormon Adrenokortikotropik (ACTH), hormon perangsang melanosit (MSH), b-MSH, dan g-MSH. Selain agonis yang mengaktifkan reseptor melanokortin, ada dua antagonis yang menghambat aktivitas reseptor, Agouti dan protein terkait Agouti (Agouti-related protein (Agrp)). Terakhir, ligan β-defensin 3 bertindak sebagai antagonis reseptor melanokortin netral.
Reseptor
5 reseptor melanokortin adalah reseptor berpasangan tujuh-transmembran G-protein dengan afinitas ligan yang berbeda, ekspresi tipe jaringan dan sel, dan fungsi hilir (Gambar 2). MC1R diekspresikan pada melanosit, makrofag, sel epitel, sel endotel, fibroblas, monosit dan banyak sel imun lainnya, tetapi juga terdapat di otak, testis, dan usus. Fungsi utamanya adalah dalam melanogenesis dan sinyal anti-inflamasi. MC2R diekspresikan di korteks adrenal dan adiposit dan mendorong steroidogenesis. MC3R dan MC4R terutama diekspresikan di otak dan mengatur homeostasis energi. MC3R juga terlibat dalam imunomodulasi sementara MC4R berperan dalam fungsi seksual. MC5R sangat diekspresikan di kulit dan kelenjar adrenal serta berperan dalam fungsi eksokrin. MC2R diaktifkan secara eksklusif oleh ACTH, sedangkan 4 reseptor lainnya dapat diaktifkan oleh ACTH, a-MSH, b-MSH, dan g-MSH, meskipun afinitas pengikatannya berbeda. Untuk semua reseptor melanokortin, pengikatan ligan agonistik mengaktifkan reseptor, menyebabkan disosiasi protein G dan aktivasi enzim adenil siklase. Adenyl cyclase kemudian memecah ATP untuk menghasilkan second messenger cyclic AMP (cAMP), yang pada gilirannya mengaktifkan beberapa jalur hilir.
Ada dua protein aksesori yang diketahui termasuk dalam sistem melanokortin yang memodulasi fungsi reseptor, yaitu protein aksesori reseptor melanocortin-2 (melanocortin-2-receptor, MRAP) dan MRAP2.
Kegunaan Terapi
Disetujui FDA
Pada tahun 2019 FDA menyetujui obat pertama yang menargetkan reseptor melanocortin, Vyleesi (Bremelanotide) yang dikembangkan oleh Palatin Technologies, Inc. Sistem Melanocortin sebagian besar belum dieksplorasi dalam pengembangan obat tetapi persetujuan baru-baru ini, kebaruan dan penerapannya yang luas di seluruh indikasi telah menjadikannya garis depan dalam penemuan-penemuan baru di bidang kedokteran. Sejak disetujuinya Vyleesi, banyak perusahaan telah memulai program penemuan obat yang menargetkan sistem melanocortin. Bremelanotide (Vyleesi) disetujui untuk pengobatan gangguan hasrat seksual hipoaktif umum (HSDD) yang didapat pada wanita pramenopause. Pada tingkat dosis terapeutik, obat ini mengaktifkan MC1R dan MC4R.
Setmelanotide (Imcivree) adalah agonis MC4R yang disetujui untuk pengelolaan berat badan kronis pada pasien dengan obesitas genetik.
Afamelanotide (Scenesse) adalah agonis MC1R yang disetujui untuk pasien dengan protoporfiria eritropoietik untuk meningkatkan ambang batas paparan cahaya yang bebas dari rasa sakit.
PL9643, suatu larutan oftalmik, sedang diuji dalam uji klinis fase 3 untuk menentukan keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan mata kering. PL9643 mengaktifkan MC1R, MC3R, MC4R dan MC5R. Studi Tahap 2 yang telah selesai menunjukkan hasil positif untuk pengobatan penyakit mata kering.
Dersimelagon (MT-7117) adalah agonis MC1R yang diberikan secara oral dan sedang diuji dalam uji klinis fase 3 untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas pada pasien dengan protoporfiria eritropoietik atau protoporfiria terkait-X.
Resomelagon (AP1189) adalah agonis MC1R dan MC3R yang diberikan secara oral dan sedang diuji dalam tiga uji klinis fase 2 untuk mempelajari keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan nefropati membranosa idiopatik.
Fungsi
Leptin, hormon kelebihan energi, dan Ghrelin, hormon kelaparan, merupakan pengatur hulu sistem melanokortin di otak. Hormon-hormon ini juga mengatur pelepasan peptida selain melanokortin. Gangguan jalur leptin-melanocortin dapat menyebabkan obesitas dini serta berbagai gangguan metabolisme dan penurunan fungsi kekebalan tubuh.
Referensi
Pranala luar
MeSH Melanocortins
